بيماريهاي موثر در دستگاه تنفس

آسم  Asthma

بيماري آسم با افزايش واكنش ناي و برونشها در برابر محركات مختلف مشخص مي شود كه تظاهرات آن به صورت تنگ شدن شديد مجاري هوايي است كه خودبخوئ و يا در اثر درمان تغيير پذير است. اصول تشخيص اين بيماري با علائم زير همراه است:

-          وجود وزوز مزمن يا حمله اي، تنگي نفس، سرفه و احساس تنگي و فشردگي در قفسه سينه

-           طولاني شدن بازدم و وجود وزوز منتشر در آزمايش فيزيكي

-           محدودين عبور هوا در تستهاي عملكرد ريوي

-           بهبود كامل يا نسبي انسداد پس از تجويز مواد متسع كننده برونش

 

پاتوژنز آسم بدرستي شناخته نشده است ولي از واسطه هاي شيميايي اصلي آسم ميتوان از ماست سلها، بازوفيلها و پلاكتها كه منابع مهم ترشح هيستامين، لوكوترينها، پروستاگلاندينها هستند نام برد.

 

فارماكولوژي داروهاي موثر در درمان آسم

از داروهايي كه در درمان آسم بكار مي روند مي توان از آگونيستهاي گيرنده هاي آدرنرژيك (به عنوان تخفيف دهنده يا برونكوديلاتور) و كورتيكواستروئيدها (به عنوان كنترل كننده يا ضد التهاب) نام برد.

 

كرومولين و ندوكروميل     Cromolyn and Nedocromil

از داروهاي بسيار پرارزش هستند بخصوص در موارد پيشگيري. موقعي كه به صورت آئروسل بكار مي روند قادر به مهار آسم ناشي از آنتي ژن و آسم القا شده در اثر ورزش مي باشند. مصرف زيادتر اين داروها مثلاً 4 بار در روز موجب كاهش جزئي در ميزان فعاليت برونشها مي گردد. اين داروها در تونيسيته عضلات صاف مجاري تنفسي اثري نداشته و همچنين در برونكواسپاسم ايجاد شده نيز غير موثرند. جذب اين دو دارو بسيار ناچيز است و فقط بايستس به صورت استنشاقي بكار روند.

 

مكانيسم عمل:

گرچه اين دو دارو از نظر ساختمان شيميايي با هم متفاوتند ولي ظاهراً هر دو از يك مكانيسم پيروي مي   كنند. هر دوي اين داروها با تغيير در فونكسيون كانالهاي كلر موجود در غشاي سلولي موجب مهار فعاليت سلولها مي شوند. اثر اين داروها بر روي ماست سلها عامل مهار پاسخ زودرس به تماس با آنتي ژنها و اثر آنها بر روي ائوزينوفيلها عامل مهار پاسخ التهابي به استنشاق آلرژنها مي باشد. ظاهراً اثر كرومولين بر روي ماست سلها اختصاصي مي باشد چون بر روي ميزان آزاد شدن واسطه هاي شيميايي از بازوفيلها اثري ندارد. همچنين تاثير آن بر روي بافتهاي مختلف نيز متفاوت است مثلاً كرومولين از دگرانوله شدن ماست سلها در ريه انسان موثر است ولي بر روي پوست موثر نمي باشد.

 

كاربردهاي باليني

در كاربردهاي كوتاه مدت مصرف اين داروها موجب بلوك برونكواسپاسم ناشي از استنشاق آنتي ژنها، تمرينات ورزشي، آسپيرين و تعدادي از عوامل شغلي ميشود. چون كرومولين جذبي ندارد لذا عوارض آن ناچيز و محدود به ريه ها ميباشد. اين عوارض عبارتند از: تحريك گلو، سرفه، خشكي دهان، سختي قفسه سينه (chest tightness) و ويزينگ. تعدادي از اين عوارض را مي توان با مصرف b₂-آگونيستها  قبل از مصرف كرومولين جلوگيري نمود.

متيل گزانتينها         Methylxanthines

سه داروي مهم از اين دسته عبارتند از: تئوفيلين، تئوبرومين و كافئين. مهمترين منشاً اين تركيبات نوشابه ها (چاي، كاكائو و قهوه) است. يكي از مشتقات تئوفيلين كه مصرف گسترده اي نيز در كلينيك دارد آمينوفيلين است.

 

مكانيسم اثر

مكانيسمهاي متعددي به اين داروها نسبت داده اند ولي هيچكدام به عنوان عامل اصلي اثر برونكوديلاتوري اين داروها ثابت نشده است. اين داروها در غلظتهاي بالا موجب مهار آنزيم فسفودي استراز مي شوند كه نتيجه آن افزايش غلظت cAMP است. مكانيسم فرضي ديگر اين داروها مهار رسپورهاي سطح سلولي آدنوزيني مي باشد. اين گيرنده ها موجب تنظيم فعاليت آدنيل سيكلاز شده و آدنوزين مسئول انقباض عضله صاف مجاري هوايي جدا شده و همچنين مسئول آزاد شدن هيستامين از ماست سلهاي مجاري هوايي مي باشد. براي تئوفيلين يك اثر ضد التهابي نيز فرض شده است. دوزهاي كم اين دارو، مقادير كمتر از دوز برونكوديلاتوري، موجب مهار پاسخ دير رس به اثر آنتي ژنها مي شود.

 

اثرات متيل گزانتينها بر روي بافتهاي بدن:

سيستم عصبي مركزي: كافئين با دوزهاي كم تا متوسط موجب افزايش هوشياري و كاهش احساس خستگي مي شود. كافئين موجود در يك فنجان قهوه حدود 100 ميلي گرم است كه براي ايجاد بي خوابي در افراد حساس و اثر برونكوديلاتوري در افراد آسمي كافي به نظر مي رسد.

اثرات قلبي-عروقي: اين داروها داراي يك اثر اينوتروپ و كرونوتروپ مثبت بر روي قلب هستند. همچنين موجب كاهش ويسكوزيته خون شده لذا موجب بهبود جريان خون مي شوند.

اثر بر روي دستگاه گوارش: موجب تحريك ترشح اسيد معده و آنزيمهاي گوارشي مي شوند.

 اثر بر روي كليه: متيل گزانتينها، بويژه تئوفيلين،‌ديورتيك ضعيفي مي باشد. كه موجب افزايش GFR و كاهش بازجذب توبولي سديم مي شود. اثر ديورتيكي اين دارو براي كاربرد كلينيكي كافي نمي باشد.

اثر بر روي عضلات صاف: اثر برونكوديلاتوري اين داروها مهمترين عامل كاربرد باليني آنها مي باشد.

 

كاربردهاي باليني

در بين متيل گزانتينها، تئوفيلين موثرترين برونكوديلاتور است. تئوفيلين در آب نامحلول است لذا به صورت املاح مختلفي وجود دارد كه اغلب آنها از راه گوارش به خوبي جذب مي شوند. اندكس درماني اين دارو كم است لذا حتماً بايستي غلظت خوني آن اندازه گيري شود. در غلظتهاي 15mg/L موچب بروز علائمي مانند بي اشتهايي، تهوع، استفراغ، اختلالات شكمي، سردرد و اضطراب در برخي از بيماران مي شود كه بروز اين علائم در غلطتهاي 20mg/L قطعي مي باشد. در غلظتهاي بالاتر از 40mg/Lموجب بروز تشنج و آريتمي هاي قلبي مي شود.

 

 آگونيستهاي گيرنده هاي بتا-آدرنرژيك

اين داروها با اثر اختصاصي بر روي گيرنده هاي b₂ داروهاي انتخابي در موارد آسم خفيف هستند. جزو داروهاي پرقدرت برونكوديلاتور مي باشند كه به طور مستقيم عضلات صاف مجاري هوايي را منبسط مي كنند. برخي از عوارض جانبي آگونيستهاي بتا-آدرنرژيك به دليل اثر اين داروها بر روي گيرنده هاي ₁ قلبي مي باشد. لذا تلاش بر اين شد تا داروهايي طراحي گردندكه اثر بر روي گيرنده هاي قلبي نداشته باشد. از اين رو داروهاي آگونيست گيرنده هاي ₂ طراحي شدند. اين داروها با تغييري كه بر روي ساختمان شيميايي كاتكول آمينها ايجاد شده بوجود آمدند كه از راه خوراكي فراهمي زيستي بيشتري از كاتكول امينها داشته و در برابر متابوليسم توسط آنزيم COMT نيز مقاوم ترند. هدف ديگراز طراحي اين داروها اين بود كه آنها را با دوزهاي كم از راه استنشاقي استفاده نمايند تا با اثر موضعي بر روي گيرنده هاي ₂ موجود در برونشها اثر سيستميك آنها كمتر شده لذا اثر آنها بر روي گيرنده هاي قلبي و همچنين گيرنده هاي ₂ موجود در عضلات اسكلتي كاهش يافته و در نتيجه آثار جانبي اين داروها مبني بر لرزش دست كاسته شده است. ضمن اينكه استفاده از اين داروها از راه استنشاقي موجب شده است كه اثر آنها سريعتر و در عرض جند دقيقه ظاهر شود. البته اثر سالمترول كمي ديرتر از سالبوتامول ظاهر مي شود.

 

1)   داروهاي كوتاه اثر: اغلب b_2-آگونيستها شروع اثر سريعي (30-15 دقيقه) دارند كه موجب تخفيف علائم تا 6-4 ساعت مي شوند. در درمان علامتي برونكواسپاسم بكار رفته و به عنوان يك عامل نجات بخش (rescue agents) در موارد بسيار شديد انقباضات برونش نيز محسوب مي شوند (اپي نفرين در موارد شوك آنافيلاكسي). b_2-آگونيستها اثر ضد التهابي ندارند. لذا هرگز نبايستي به تنهايي در بيماران با آسم مزمن بكار روند. از داروهاي اين گروه مي توان از تربوتالين، متاپروترنول و سالبوتامول نام برد كه اثر چنداني بر روي گيرنده هاي آلفا و b₁ ندارند. البته سالبوتامول در موارد مصرف طولاني مدت و با دوز بالا قادر است كه گيرنده هاي  b₁ را نيز تحريك نمايد. اين داروها جزو كاتكول آمينها محسوب نمي شوند لذا توسط آنزيم COMT نيز متابوليزه نمي شوند. اثرات جانبي آنها عبارتست از؛ تاكيكاردي، هيپرگليسمي، هيپوكالمي و هيپومنيزيمي كه با مصرف خوراكي آنها بروز مي كنند و با مصرف آنها از راه استنشاقي اين عوارض كاهش مي يابند.

2)    داروهاي طولاني اثر: نسل جديدي از b₂ -آگونيستها مي باشند. از داروهاي اين گروه مي توان از سالمترول نام برد كه آنالوگ شيميايي سالبوتامول است. اين داروه حاوي يك زنجيره جانبي بزرگ و ليپوفيليك است كه اين زنجيره تمايل دارو را به گيرنده هاي  b₂ افزايش مي دهد. اثر برونكوديلاتوري آن حدود 12 ساعت بطول مي كشد و چون شروع اثر آن آهسته است لذا در موارد حملات حاد آسم نبايستي بكار رود. اين دارو فقط به منظور كاربرد regular مفيد است و اثر ضد التهابي هم ندارد. مقدار مصرف آن هر 12 ساعت يكبار مي باشد. سالمترول دلروي مناسبي در جلوگيري از برونكواسپاسم ناشي از تمرينات ورزشي (Excersise-induced bronchopasm) نيز مي باشد. براي اين منظور با بيماران توصيه مي شود كه نيم ساعت قبل از انجام تمرينات ورزشي يك پاف از اسپري استفاده نمايند. تاثير اين دارو در پيشگيري از حملات ناشي از ورزش در كودكان 11-4 ساله تا 12 ساعت و در بيماران بالاي 12 سال تا 9 ساعت مي باشد. در استفاده از اين دارو پزشك بايستي ارزيابي انجام دهد مبني بر اينكه آيا عملكرد ريه بيمار پس از مصرف سالمترول بهبود داشته است يا خير؟ آيا علائم آسم بيمار تخفيف يافته؟ آيا ميزان مصرف داروهاي كوتاه اثر توسط بيمار كاهش يافته؟ و بالاخره اينكه آيا ميزان بيدارشدنهاي بيمار در اثر حمله آسم در شب كاهش يافته است يا خير؟ چنانچه اين ارزيابي مثبت بود ادامه مصرف دارو توضيه مي شود.

 

عوارض:

استفاده از سمپاتوميمتيكها به صورت استنشاقي موجب ترس از بروز تحمل، آريتمي هاي قلبي و هيپوكسمي شده بود. همچنين عارضه شايع سالبوتامول عبارتست از لرزش دست كه در مصارف طولاني مدت ايجاد ميشود لذا اين دارو نبايستي به صورت طولاني مدت، بويژه در كودكان، مصرف شود.

 

كورتيكواستروئيدها

كورتيكواستروئيدها استنشاقي داروهاي انتخابي در بيماران مبتلا به موارد متوسط تا شديد آسمي كه نياز به دوز بيش از يكبار در روز از داروهاي b₂ -آگونيست دارند، مي باشند. موارد شديد آسم ممكن است نياز به تجويز خوراكي گلوكوكورتيكوئيدها داشته باشد. جهت كنترل موثر التهاب، گلوكوكورتيكوئيدها بايستي به صورت مداوم مصرف شوند. استفاده از كورتونهاي استنشاقي (بكلومتازون) به ميزان زيادي مصرف خوراكي و سيستميك آنها را (پردنيزولون) كاهش داده است.

گلوكوكورتيكوئيدها اثر مستقيمي بر روي عضلات صاف مجاري هوايي ندارند. ولي گلوكوكورتيكوئيدها استنشاقي قادر هستند كه تعداد و فعاليت سلولهاي مسئول بروز التهاب در مجاري هوايي يعني ماكروفاژها، ائوزينوفيلها و T-لنفوسيتها را كاهش دهند. گلوكوكورتيكوئيدها با مكانيسمهايي نظير تغيير در ادم مخاط مجاري تنفسي، كاهش نفوذ پذيري كاپيلرها و مهار آزاد شدن لوكوترينها موجب مهار بروز التهاب مي شوند. فعاليت برونشها به طور قابل ملاحظه اي توسط اين داروها كاهش مي يابد.

 

نكات مهم در رابطه با كاربرد گلوكوكورتيكوئيدها:

حدود 90-80 درصد از بكلومتازون، تريامسينولون و فلونيزوليد بلعيده شده و وارد معده مي شود. سپس از آنجا جذب و دچار پديده اثر عبور اول كبدي شده لذا دوز كمي از دارو وارد گردش سيستميك مي شود و حدود 20-10 درصد آن به ريه ها مير سد. استفاده از  spacer موجب كاهش تلف شدن داروها از راه استنشاقي مي شود.   

 بيماران با حملات شديد آسمي (استاتوس آستماتيكوس) ممكن است نياز به گلوكوكورتيكوئيدهاي تزريقي مانند متيل پردنيزولون (1mg/kg,qid) و يا پردنيزولون خوراكي (60-30 ميلي گرم در روز) داشته باشند كه به محض برطرف شدن اين حالت بايستي مصرف دارو به تدريج، در عرض 2-1 هفته كاهش يافته و قطع شود.

 

عوارض جانبي گلوكوكورتيكوئيدها:

اين داروها از راه خوراكي يا تزريقي داراي عوارض متعددي مي باشند ولي كاربرد آنها از راه استنشاقي، بويژه همراه با spacer موجب كاهش عوارض مي گردد. بروز كانديدياز دهاني ممكن است مشكلاتي را براي بيمار، بخصوص بيماران ايمونوساپرس، در اثر مصرف استنشاقي بوجود آورد. از عوارض كورتونهاي خوراكي ميتوان حساسيت به عفونتها، تضعيف سيستم ايمني، افزايش گلوكز خون، اختلالات گوارشي و افزايش فشار داخل چشم را نام برد.

 

فلوتیکازون    Fluticasone

Is a synthetic, trifluorinated corticosteroid with potent anti-inflammatory activity. A human glucocorticoid receptor agonist with an affinity 18 times greater than dexamethasone, almost twice that of  beclomethasone-17-monopropionate.

 

Pharmacokinetics

The oral systemic bioavailability of fluticasone propionate is negligible (<1%),.

Vd: 4.2 L/kg, Protein bound: 91% , Elimination half-life: 7.8 hr  in urine.

 

Mechanism of Action  

Corticosteroids have been shown to Inhibit multiple cell types (e.g., mast cells,

eosinophils, basophils, lymphocytes, macrophages, and neutrophils)

Mediator production or secretion (e.g., histamine, eicosanoids, leukotrienes, and cytokines) involved in the asthmatic response.These anti-inflammatory actions

of corticosteroids  may contribute to their efficacy in asthma.

 

INDICATIONS

Treatment of Asthma as prophylactic therapyin patients 4 years of age and older.

It is also indicated for patients requiring oral corticosteroid therapy for asthma.

Treatment of rhenitis, highly effective, if used prior to the allergy season.

Is NOT indicated for the relief of acute bronchospasm.

Rinsing the mouth after inhalation is advised.

Efficacy and safety in geriatric patients (65 years of age or older) did not differ

from that in younger patients. Consequently, no dosage adjustment is recommended

نظرات شما عزیزان: